Recibido para arbitraje: 06/06/2020
Aprobado para su publicación: 03/09/2021
No siempre prestamos atención a las innumerables sustancias que nos rodean y debido a nuestra falta de conocimiento, nos mantenemos en contacto con estos compuestos sin conocer los riesgos involucrados. Uno de ellos es el Bisfenol A o BPA que es un compuesto químico ampliamente usado en la industria para la fabricación de plásticos, empaques, e incluso en materiales odontológicos como resinas epóxica, adhesivos y sellantes; compuesto que les confiere propiedades físicas y químicas muy importantes. Actúa como un disruptor endocrino (DE) con muchos efectos adversos en diferentes células, tejidos y órganos cuando se supera la dosis mínima tolerable. Estos efectos adversos se generan más cuando hay una exposición en la etapa fetal y prenatal por lo que se pueden generar problemas hormonales que afectan el crecimiento y desarrollo de estructuras funcionales como por ejemplo los dientes y que favorezcan la aparición de condiciones clínicas indeseadas como posiblemente la Hipomineralización Molar Incisiva; definida como una alteración sistémica del desarrollo del esmalte de origen multifactorial, que afecta uno o varios de los primeros molares permanentes, con o sin estar involucrados los incisivos permanentes, ocurriendo este proceso, en un tiempo donde se genera una ventana de sensibilidad para primeros molares permanentes e incisivos que están en fase de amelogénesis y los vuelve susceptible a interrupciones en el proceso por Disruptores endocrinos (DE) como el BPA.
El objetivo de esta revisión de literatura es describir lo que se ha publicado sobre la posible asociación entre BPA e Hipomineralización Molar Incisiva.
Palabras clave: Bisfenol A, Hipomineralización dental, Odontología
Usually we do not pay attention to the countless substances around us and due to our lack of knowledge about the topic, we keep in touch with these compounds without being aware of the risks involved. One of this substances is Bisphenol A or BPA which is a chemical compound widely used in the industry for the manufacture of plastics, packaging, and even in dental materials such as epoxy resins, adhesives and sealants, this compound gives them very important physical and chemical properties. BPA performs as an endocrine disruptor (ED) and produces many adverse effects on different cells, tissues and organs when the minimum tolerable dose is exceeded. These adverse effects are generated more frequently when there is an exposure in the fetal and prenatal stage, which can generate hormonal problems that affect the growth and development of functional structures such as teeth and triggering the appearance of unwanted clinical conditions such as possibly Molar Incisor Hypomineralization, which defined as a systemical alteration of enamel development of multifactorial origin, affecting one or more of the first permanent molars, with or without the permanent incisors being involved, this process occurring at a time where a window of sensitivity is generated for first permanent and incisor molars that are in the amelogenesis phase and renders them susceptible to interruptions in the process by endocrine disruptors (DE) such as BPA.
The aim of this literature review is to describe what has been published on the relationship between BPA and Molar Incisor Hypomineralization
Key words: Bisphenol A, Hypomineralization, Dentistry, Molar Incisor Hypomineralization
Autor de correspondencia:
Melissa Piedrahita Sánchez. Calle 26 B # 51-67, Cabañas, Bello, Antioquia, Colombia 3023083958 [email protected]
No existe conflicto de interés de ninguno de los autores
El Bisfenol A (BPA) es un compuesto químico ampliamente usado en la industria de los plásticos a nivel mundial, que confiere a los materiales que lo poseen, ventajas en términos de resistencia al calor y elasticidad, el uso de este ha aumentado progresivamente en todo el mundo 1, lo que lo hace un material importante de evaluar. Se ha encontrado en contenedores de alimentos, contenedores de almacenamiento, teteros e incluso en resinas compuestas y sellantes usados en odontología 2,3.
Se ha encontrado que este compuesto se libera o migra a sustancias como los alimentos y bebidas y se habla de que más del 90% de la población se encuentra contaminada con este. La exposición a concentraciones de BPA es continuo y se puede dar por diferentes rutas, como absorción oral, aire y piel. En los humanos, aunque es metabolizado rápidamente en el hígado y teóricamente eliminado inmediatamente por excreción renal, se ha demostrado que el BPA se acumula en el tejido adiposo, lo que podría explicar su persistencia en niveles sanguíneos 1.
La exposición temprana a BPA durante la etapa prenatal está asociada con desordenes metabólicos y del desarrollo como la obesidad infantil, catalogado según la OMS (Organización Mundial de la Salud) como uno de los mayores problemas de salud pública en el mundo 4. Ya que la exposición a este disruptor endocrino hace que cambie la ruta metabólica en el tejido adiposo 5.
Los efectos generados en niños por la exposición a altas dosis de BPA son mayores que en los adultos, por la toxicocinética como por ejemplo, el feto tiene niveles más bajos de Citocromo P450 , enzima que metaboliza los químicos ambientales y farmacéuticos y además, los procesos de desarrollo se dan de manera temprana por lo que pueden verse perturbados por la presencia de DE a temprana edad 6.
En estudios en animales se ha encontrado una estrecha relación entre BPA con entidades clínicas como la Hipomineralización molar incisiva (HMI), basándose en que una exposición a una baja dosis de BPA durante el periodo perinatal afecta la mineralización del esmalte dental 7, siendo este el tiempo donde se genera una ventana de sensibilidad para primeros molares permanentes e incisivos que están en proceso de amelogénesis y los vuelve susceptible a interrupciones en el proceso por disruptores endocrinos (DE) como el BPA 8. El objetivo de esta revisión de literatura es describir lo que se ha publicado sobre la posible asociación entre BPA e Hipomineralización Molar Incisiva.
Se realizó una revisión de la literatura en PubMed, con los términos ¨Bisphenol A¨, ¨Hypomineralization¨, ¨Dentistry¨, ¨Molar Incisor Hypomineralization¨, se tuvieron en cuenta artículos en inglés y español, estudios in vitro, in vivo en animales y humanos.
Fue definido por primera vez como un DE por Aleksander P.Diariin en 1891, sintetizado por la condensación de acetona con 2 equivalentes de fenol por Zincke en 1905 9 e investigado para potencial uso comercial en 1930 durante la búsqueda de estrógenos sintéticos 10.
El Bisfenol A esta catalogado como un disruptor endocrino es decir, es un producto químico sintético o natural que es capaz de interferir con los receptores hormonales generando efectos negativos en los humanos y animales 1, en estudios en animales se ha demostrado que exhibe un mecanismo de respuesta estrogénico genómico y epigenómico a muy bajas dosis (2).
Los DE interrumpen el sistema endocrino con hormonas esteroideas endógenas que bloquean receptores y hormonas que transportan proteínas o alterando el metabolismo o síntesis de hormonas endógenas, a veces, pueden influenciar los factores de transcripción y alteran la expresión de genes en las células 11.
Se han encontrado niveles de BPA de 4,5ng/ml en niños (6-11 años), de 30 ng/ml en adolescentes (12-19 años) y de 2,5 ng/ml en adultos (más de 20 años).
También se ha detectado en mujeres embarazadas, líquido amniótico humano, sangre neonatal, placenta, sangre del cordón umbilical y leche materna 10. Los órganos donde se ha encontrado mayor concentración de BPA son hígado, riñón, intestino y placenta 9.
El BPA es un compuesto de resina sintético que ha sido usado para formar plástico de policarbonato y resinas epóxicas 12,13, estas últimas son usadas para recubrimientos de laca de superficie en contacto con alimentos que están empacados en latas, tapas de tarros metálicos, revestimientos y acabados protectores, piezas de automóviles, adhesivos, aplicaciones aeroespaciales y aditivo como recubrimiento para tubería de PVC 11,14.
También se encuentra presente en casi todos los recipientes plásticos que encontramos en el mercado, se reporta una producción anual desde 2 hasta 8 billones de toneladas de BPA710 y tiene una proyección de crecimiento del 6 al 10 % en su fabricación y uso en todos los sectores comerciales (2). Es un producto químico, sintetizado por primera vez a principios del siglo XX, de dos moléculas de fenol (Bisfenol), unidos por una molécula de acetona (A).
Tiene una gran ventaja en cuanto a su resistencia al calor y elasticidad, el uso de éste se ha incrementado en todo el mundo.
Debido a la incompleta polimerización y degradación de los polímeros la exposición a temperaturas elevadas en microondas de elementos plásticos, demuestra que el BPA se libera a la comida o sustancia que este contenida en ese plástico 1, pero se sabe que el calor aumenta la liberación; la tasa de ruptura del enlace por hidrólisis aumenta con calor, liberando BPA y también muestra un aumento en la lixiviación ( extracción de la materia soluble de una mezcla mediante la acción de un disolvente líquido), sucesos que también pueden ser producidos como resultado de aumentar o disminuir el pH 11.
La exposición a BPA puede ser por diferentes rutas como: absorción oral, aire, piel, siendo la ingestión la mayor ruta de exposición a este 10,15. En los humanos es metabolizado por conjugación rápida de glucorono o sulforono y eliminado por vía renal, además que se acumula en el tejido adiposo; está presente en la orina en el 90% de los casos en una población Americana de referencia (0,2-1,6 ng/mL) 16 y en sangre, leche materna y líquido amniótico 17. Estudios han sugerido que la mayor exposición a este componente en niños preescolares se origina en la dieta, la exposición estimada es de 52-74ng/kg/ día, y la exposición por inhalación es de 0,24 – 0,41 ng/kg/día 17,18. Esta migración de BPA se da principalmente por los contenedores o según el material del empaque ya que están en contacto directo con la comida 19. La dosis máxima de BPA reportada es de 50µg/Kg/día y el efecto de BPA varía se acuerdo a la dosis y el tiempo de exposición 10,11,14; pero, desde enero de 2015 , la Autoridad Europea de seguridad Alimentaria redujo el límite tolerable de consumo diario de BPA de 50µg /kg/día a 4µg /Kg/ día 20,21.
Se ha confirmado la presencia de BPA en la sangre del cordón umbilical 15 y en mujeres embarazadas entre 1 y 10 mg/mL 22; algunos estudios sugieren que el BPA es transferido al compartimiento del embrión / feto por vía transplacentaria, soportando que continuamente se encuentran en contacto con este compuesto 23 y causando nacimientos con alteraciones, como menor edad gestacional, bajo peso al nacer 24, entre otras. Algunos artículos reportan que el BPA en productos usados por gestantes debe ser reemplazado , sobre todo considerando su impacto en el metabolismo de los lípidos, niveles hormonales y comportamiento 25.
La Unión Europea habla de migración límite de BPA de 0.6mg/ Kg de comida 14. Cuando se excede esta dosis los efectos que podemos encontrar son, aumento de la tasa de crecimiento, pubertad precoz, infertilidad, aumento de riesgo de cáncer de mama y próstata, alteraciones al sistema inmune, reacciones alérgicas, entre otras 26,27, aunque la mayoría de las investigaciones se han realizado in vitro y en animales, hay estudios que relatan los mismos efectos adversos en humanos 28–31, más del 95% de BPA en saliva se absorbe por el tracto gastrointestinal y tiene una vida media en el humano de menos de 6 horas 12.
Cuando el BPA es ingerido por vía oral es absorbido por el tracto gastrointestinal y transportado al hígado, realiza el ¨primer paso metabólico¨ en el hígado e intestino delgado, se conjuga de una forma biactiva estrogénica (BPA libre) a una no estrogénica (BPA conjugado) 20.
También se ha encontrado BPA en leche materna en un rango de 0.28- 0.97 ng/ml con una concentración media de 0.61ng/mL 17,32, en algunos casos los niveles de BPA en sangre y otros fluidos es mayor que la concentración que ha sido reportada para estimular procesos moleculares en cultivos celulares in vitro 33; en líquido amniótico un promedio de 8.3 ng/mL, incluso se habla de que el BPA cruza la barrera placentaria 17.
Durante la última década análogos estructurales de BPA han estado reemplazando al BPA en productos comerciales, industriales y de consumo como los contenedores, leche de formula infantil, contenedores de comida de policarbonato, recibos térmicos, empaques de comida, también se ha encontrado contaminando comida, comida en contacto con papel, agua y sedimento 13.
El BPA interviene con la ruta estrogénica al unirse a los receptores de estrógenos (RE) y se ha asociado con: alteración de los niveles hormonales en hombres y mujeres, disfunción sexual, disminuye la cantidad de esperma, deterioro en el desarrollo del ovocito, aborto espontáneo 34, incluso se habla de que produce una reducción de la hormona tiroidea necesaria para la lactancia, el BPA bloquea los receptores de las hormonas tiroideas y actúa como un antagonista inhibiendo la actividad transcriptora estimulada por la hormona tiroidea 6,10 y puede influenciar el desarrollo neurológico y afectar la habilidad de succionar adecuadamente 34.
Los estrógenos con afinidad a los receptores nucleares clásicos REα (receptor endocrino Alfa) y Reβ (receptor endocrino Beta) son mucho menos que los receptores de estradiol, pero se ha hablado que el BPA puede ser equivalente en potencial al estradiol, logrando estimular respuestas celulares a muy bajas concentraciones 10. El BPA muestra unión limitada a las proteínas séricas y por eso puede aumentar el acceso del estrógeno a los tejidos del feto en desarrollo, por esto la acción del BPA durante el desarrollo es mayor de lo que se espera, actúa como un estrógenos en tejidos que no están expuestos a estrógenos en ese tiempo 10.
Elementos como las resinas de uso odontológico e incluso los sellantes, contienen BPA 7, como matriz principal, idea incorporada por Bowen, cuyos derivados como el BIS GMA (Bifenol A glicidil metacrilato) forman las resinas que conocemos actualmente, mejorando las propiedades de estas al disminuir la contracción por polimerización y creando enlaces cruzados fuertes durante dicho proceso de polimerización 35.
No es usual encontrar este compuesto de forma pura, se ha detectado en saliva después de su colocación, gracias a la biodegradación de su derivado BIS GMA y a la liberación de monómeros de resina 36, proceso que ocurre por la acción de las esterasas salivares, fuerzas de la masticación, cepillado vigoroso o incluso los cambios térmicos por alimentos y comidas que finalmente permite la liberación de BPA a la cavida bucal 26,37,38. La ingesta o absorción de este compuesto químico se puede dar por 3 vías, inhalación de partículas volátiles, ingestión en el tracto gastrointestinal y difusión en la pulpa a través de la dentina 39,40.
La mayoría de los materiales restauradores donde su base es polímeros, contienen metacrilatos, algunos de los cuales son sintetizados por el BPA. Se ha demostrado que el dimetacrilato de bisfenol A (Bis-DMA) que se encuentra en algunos materiales dentales puede pasar por degradación hidrolítica y convertirse en BPA 20. Se ha asociado la utilización de resinas compuestas como fuente de liberación de BPA, pero en estudios recientes se ha encontrado que los niveles de BPA son muy bajos y no tienen diferencias significativas cuando son comparadas con un grupo control (sin restauraciones de resina) 20 , Han et al 2012, reportaron un promedio de BPA salivar de 0,42ng/mL en personas no expuestas al material restaurador en este caso sellantes y de 0,90ng/mL en personas con mínimo 4 sellantes 30 y Berge et al en 2017 reportaron una concentración de BPA libre de 0,12ng/mL 20. En 2019 , Berge et al evaluaron niveles de BPA en muestras de saliva y orina en pacientes que requerían tratamiento con materiales restauradores basados en polímeros y encontraron concentraciones antes del tratamiento más bajas de los limites detectables 0,1ng/mL, y en orina pre y postratamiento sin encontrar diferencias significativas 41.
Los diferentes métodos de cuantificación de BPA, formas de almacenamiento, máquinas, protocolos de manejo, sensibilidad del método, número de dientes restaurados, tamaño de las restauraciones y protocolos restauradores hacen que comparar los resultados de los estudios sea difícil y poco concluyente 41.
Los efectos adversos que se pueden producir por la ingesta o exposición a BPA son muy amplios, desde serios problemas médicos como anteriormente se menciona hasta problemas del desarrollo neurológico y conductual, Ejaredar et al en 2017 hablan de exposición infantil a BPA como un factor asociado al aumento de los niveles de ansiedad, depresión e hiperactividad 42, así, como efectos sobre el sistema estomatognático, directamente en la estructura dental, como lo han evaluado algunos estudios buscando causalidad entre exposición a BPA y la HIM ( Hipomineralización Molar Incisiva) 8.
La hipomineralización molar incisiva (HMI), es una alteración sistémica del desarrollo del esmalte de origen multifactorial, que afecta uno o varios de los primeros molares permanentes, con o sin estar involucrados los incisivos permanentes 43,44. Las hipomineralizaciones u opacidades son definidas como defectos cualitativos, de los tejidos dentarios, identificados clínicamente con una alteración en la traslúcidez, caracterizado por áreas de color blanca, crema, amarillas y café, de superficie lisa y espesor normal del esmalte 45,46.
Desde el año 2011 la prevalencia de esta alteración se encuentra en aumento; con valores que oscilan entre 3.6% al 36.5% 47. Otros estudios mencionan la prevalencia estimada de HMI oscila entre el 2,8 y el 40,2%, aunque los datos disponibles aún son escasos, especialmente en regiones como Norteamérica, África y Oriente Medio, con la mayoría de los estudios agrupados en Europa 48–50. Schwendicke et al, en el 2017 reportaron la prevalencia global para la HMI del 13.1% (11.8–14.5%), con significativas diferencias entre superegiones, regiones y ciudades afectando a 878 millones de personas, con 17,5 millones de nuevos casos cada año 51.
El impacto del BPA como un disruptor endocrino es mayor en la etapa fetal y perinatal por lo cual, se ha mostrado que los dientes son una de las estructuras que también se pueden ver afectadas por el BPA y generar disturbios en la amelogénesis 52. Se han reportado en la literatura 2 vías por las cuales se puede generar esta afección dental por parte del BPA: 1. En el proceso de la amelogénesis y 2. Disturbio en los receptores estrogénicos.
El esmalte está producido por los ameloblastos que secretan proteínas de la matriz del esmalte que son la Amelogenina, Enamelina, Ameloblastina, Amelotoina y Tuftelina, que están sujetas a procesamiento extracelular por metaloproteasa de matriz, permitiendo el crecimiento de cristales minerales 7,53. Las proteínas de la matriz son esenciales para la correcta formación del esmalte y cuando sucede un disturbio en el proceso dinámico de la amelogénesis como por ejemplo la mutación de algunas proteínas se puede generar una amelogénesis imperfecta, dando como resultado anormalidades estructurales y biomecánicas 8.
Una vez se ha depositado todo el grosor del esmalte, continua la fase de maduración durante la cual la proteína sérica Kalicreina 4 (KLK4) degrada las proteínas de la matriz del esmalte 8, cuando se retienen cualquiera de estas proteínas se generan disturbios en la mineralización de la estructura dental. Algunas investigaciones desarrolladas en ratas, han reportado una expresión de genes de estos roedores que fueron expuestos a BPA, indicando un aumento en la expresión de enamelina y la disminución de la expresión de KLK4 8,52. También han descrito, en las etapas tempranas de la maduración de ratas tratadas con BPA unos niveles altos de albumina sérica, proceso que no está claro aún, la presencia de minerales unidos a proteínas de la matriz del esmalte puede inhibir el crecimiento de cristales, generando hipomineralización 8.
Luego de la fase de secreción que es donde se deposita la matriz del esmalte se inicia la fase de maduración, de forma tardía en esta fase se puede encontrar una retención de proteínas, inhibiendo el crecimiento de cristales en un prisma del esmalte ya formado estructuralmente en la fase secretoria, aunque en un estado de hipomineralización 8.
Jedeon et al en 2014 realizaron estudios con ratas donde se observa aparición de opacidades blancas en incisivos en ratas sometidas a tres DE como el Vinclozolin (V), Genistein (G) y el BPA, mostrando mayor prevalencia de ratas afectadas con condiciones clínicas parecidas a la HMI, de este último con un porcentaje 75% , en comparación con el V y el G con el 35 % 52.
Otra posible vía por la cual se genera el disturbio es porque el BPA bloquea 2 receptores estrogénicos Erα y ERβ, los ameloblastos expresan Erα, pero poco se sabe de este proceso 54. Además de esto, se ha reportado que hay mayor actividad proliferativa de ameloblastos en ratas sometidas a BPA en comparación con los grupos control y esto está parcialmente mediado por receptores de estrógeno Erα 7, presentes principalmente en el estado de maduración del ameloblasto y esto sugiere un control hormonal del final de la mineralización del esmalte afectando la calidad del esmalte más que la cantidad 55.
Aunque los estudios se limitan a pruebas en animales, se ha encontrado que los dientes de las ratas expuestas a BPA comparten defectos estructurales y bioquímicos parecidos a los dientes de un humano con HMI.
Los caminos por los cuales se genera el proceso bioquímico y hormonal por el que el BPA como disruptor endocrino puede favorecer la formación de HMI se han dilucidado un poco, pero todavía existen muchas vías sin explorar.