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Trabajos Originales:
ALGUNAS CONSIDERACIONES SOBRE LA PATOLOGÍA ULTRAESTRUCTURAL DE LOS QUERATINOCITOS EN LEUCOPLASIA BUCAL DEL TIPO CLÍNICO HOMOGÉNEO
HOME > EDICIONES > VOLUMEN 43 Nº 1 / 2005 >

Recibido para arbitraje: 14/08/2003
Aceptado para publicación: 11/11/2003

RESUMEN:
La leucoplasia bucal es una lesión predominantemente blanca de la mucosa bucal que no puede ser caracterizada como ningún otro tipo lesión definida1. Constituye una lesión potencialmente maligna cuya tasa de transformación varía entre 3 y 18%2. Clínicamente se distinguen dos tipos de leucoplasia: homogénea y no homogénea. La leucoplasia homogénea se ha relacionado con un menor potencial de transformación. Sin embargo, el estudio ultraestructural de estas lesiones pudiera revelar cambios morfológicos iniciales como marcadores de malignidad. En este estudio se tomaron 5 biopsias de leucoplasia bucal en pacientes atendidos en el Servicio de Clínica Estomatológica de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela (U.C.V.). Las muestras fueron procesadas por técnicas convencionales para microscopía electrónica de transmisión. Los resultados fueron los siguientes: interrupciones y laminaciones de la membrana basal, disminución en el número de desmosomas y ampliación de los espacios intercelulares. Los queratinocitos mostraron variaciones en número y distribución de tonofilamentos, núcleos alargados con una cantidad variable de heterocromatina, siendo escasa en algunos, en tanto que en otros se apreciaron áreas condensadas de heterecromatina. Los núcleos presentaron más de un nucléolo con un aspecto reticular. En general, el citoplasma del queratinocito exhibió proliferación de organelos. Las alteraciones mencionadas sugieren anormalidades en el plan organizacional de los queratinocitos, indicando un grado de actividad metabólica y proliferativa similar a lo observado en displasias y carcinomas bucales.

Palabras claves: leucoplasia, queratinocito, ultraestructura, premaligna.

RESUMO:
Leucoplasia oral é um ferimento predominante branco do oral mucosa que não pode ser caracterizada como nenhum outro tipo ferimento definida1. Constitui um ferimento potencial malignant da cuja taxaa transformação varia entre 3 e 18%2. Clìnica dois tipos de leucoplasia são distintos: homogenous e non homogenous. Leucoplasia homogenous foi relacionado a um menor do potencial de transformação. Não obstante, o estudo ultrastructural destes ferimentos podia revelar a inicial mudanças morfologicas como marcadores do malignidade Neste estudo 5 os biopsies foram feitos exame do leucoplasia oral dentro pacientes tomados cuidado no serviço da clínica de Estomatologia do Faculdade de Odontologia da Universidade Central de Venezuela (U.C.V.) As amostras foram processadas por técnicas convencionais para eletrônico microscópio da transmissão. Os resultados eram seguintes: interruptions e laminações da membrana basal, diminution no número dos desmosomas e na extensão do espaços intercellular. Os queratinocitos mostraram às variações no número e nadistribuição detonofilamentos, os núcleos estenderam com uma quantidade variável de heterocromatina, estando pouco em algum, visto que em outras as áreas condensadas de heterecromatina appraised. Os núcleos presentes mais do nucléolo com um reticular aspecto. No general, o cytoplasm do queratinocito exibiu o proliferation de organelos. As alterações mencionadas sugerem abnormalitys no organizacional planta dos queratinocitos, indicando um grau de atividade metabolic e de proliferativa similares a observado nos displasias e nos carcinomas orais.

ABSTRACT:
Oral leukoplakia is a predominantly white lesion non characterized as any other established definite lesion. It constitutes a potentially malignant lesion, with a transformation rate that varies between 3 and 18%. Clinically, there are homogeneous and non homogeneous leukoplakia. Homogeneous leukoplakia is related with a minor transformation potential. However, the ultrastructural study of these lesions could reveal initial morphological changes as malignancy markers not detected by histopathological studies. In this study 5 biopsies of oral leukoplakia were taken from patients attending in the Service of Estomatological Clinics, Dental school, Universidad Central de Venezuela. Samples were processed by routine techniques for transmission electron microscopy. Results were as follows: disruptions and lamination of basement membrane, decrease of desmosome member and widening of intercellular spaces. Keratinocytes showed variations in number and distribution of tonofilaments, elongated nuclei with variable amount of heterochromatin, some showing scarce heterochomatin other exhibiting condensed areas of it. Nuclei presented more than one nucleolus with reticular aspect. In general keratinocyte cytoplasm showed proliferation of organelles. Mentioned alterations suggest abnormalities in the organizational plan of ripeness of keratinocytes indicating metabolic and proliferative activities similar to these observed in oral carcinomas.

Key words: leukoplakia, keratinocyte, ultrastructure, premalignant.


INTRODUCCION
La Leucoplasia fue definida en 1978 por la Organización Mundial de la Salud OMS como: "parche o placa blanca que no puede ser caracterizada, clínica o histopatológicamente como alguna otra enfermedad". Luego, ha sido redefinida como: "lesión predominantemente blanca en la mucosa bucal que no puede ser caracterizada como ninguna otra definida"1 .Clínicamente, se distinguen dos tipos de lesiones leucoplásicas, como son la homogénea y la no homogénea. La lesión homogénea es predominantemente blanca y uniformemente achatada, de apariencia delgada, pudiendo exhibir grietas poco profundas y tener una superficie lisa o corrugada. La leucoplasia no homogénea es una lesión predominantemente blanca o blanca con rojo (leucoeritroplasia) que puede ser irregularmente lisa, nodular o exofística1-4.

La mucosa bucal esta conformada por un epitelio de tipo escamoso estratificado y el tejido conectivo subyacente. Como cubierta superficial su función principal consiste en la protección de los tejidos más profundos. El epitelio bucal como primera línea de defensa puede sufrir diferentes alteraciones en su estructura, como consecuencia de adaptaciones funcionales en respuesta a ciertos estímulos o por factores intrínsecos o extrínsecos desconocidos5.

La etiología de la leucoplasia no ha sido bien definida. Se han sugeridos factores intrínsecos y extrínsecos, entre los cuales se encuentran: hábitos tabáquicos y alcohólicos, trauma, radiaciones ultravioletas, problemas nutricionales (deficiencia de vitamina A, B12, C, beta-carotenos, ácido fólico), oncogenes, microorganismos (Cándida albicans) y virus (VPH)2,3,6.

La prevalencia varía del 1 al 5%. En el mundo occidental no hay predilección por sexo, afecta principalmente a adultos mayores de 40 años2,3,5. Diversos estudios clínico-epidemiológicos han establecido la naturaleza precancerosa de estas lesiones2,6 que representan los procesos crónicos más comunes de la cavidad bucal6.

La mayoría de las leucoplasias muestran características histopatológicas benignas tales como engrosamiento de la capa queratinizada superficial del epitelio (hiperqueratosis) y/o engrosamiento de la capa espinosa (acantosis). La capa de queratina puede consistir en ortoqueratina, paraqueratina o una combinación de ambas. También puede encontrarse hiperqueratosis con adelgazamiento del epitelio subyacente. En el tejido conectivo subyacente se observa inflamación crónica1-3.

Se ha tratado de establecer relaciones entre las características clínicas de la lesión y las características histopatológicas y su potencial maligno 1,2,6,8, encontrando que la leucoplasia no homogénea está asociada a un mayor riesgo de displasia epitelial, siendo este un marcador importante de su potencial maligno.

Sin embargo, la transformación de la mucosa normal hacia un carcinoma, generalmente no se produce en forma directa. En este sentido, se han observado variaciones en la expresión de proteínas reguladoras del ciclo celular tanto en lesiones premalignas como maligna9 y se han tratado de establecer como marcadores tempranos de carcinogénesis10. Por ello, el estudio ultraestructural de la leucoplasia del tipo clínico homogéneo, pudiera proporcionar marcadores morfológicos tempranos de transformación. En este trabajo se intenta estudiar los aspectos relacionados con la histopatología y alteraciones ultraestructurales de la leucoplasia bucal del tipo clínico homogéneo a nivel de las capas basales y espinosas del epitelio.


MATERIALES Y MÉTODOS
Muestras
Cinco muestras fueron tomadas de lesiones leucoplásicas clínicamente homogénea (menores de 2cms) de pacientes que acuden al Servicio de Clínica Estomatológica de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela (U.C.V.). Las características de los pacientes y la distribución de las lesiones se muestran en la tabla Nº1. Asimismo, se tomaron 2 muestras como controles provenientes de un ojal quirúrgico para erupción y el borde de un fibroma.

Las biopsias fueron divididas en dos porciones. Una porción fue fijada en formalina al 10% y procesada para su diagnóstico por microscopía de luz en el laboratorio de Histopatología "Dr. Pedro José Tinoco Santaella" de la Facultad de Odontología de la U.C.V. La otra porción fue procesada para Microscopía Electrónica de Transmisión (M.E.T.) y observada en el Centro de Microscopía Electrónica de la Facultad de Ciencias de la U.C.V.

Tabla Nº: 1
Distribución de casos de leucoplasia investigados

Nº. Caso Edad Sexo Localización de la biopsia Otras localizaciones Aspecto clínico Factores etiológicos relacionados
Fumador Uso de prótesis Otros
1 49 M Encía adherida vestibular inferior izquierda. Tuberosidades izquierda y derecha Homogéneo + -  
2 45 M Reborde alveolar superior derecho Ninguna Homogéneo + +  
3 61 F Borde lateral de la lengua Ninguna Homogéneo + - Próximo al 1 molar
4 40 F Encía adherida lingual inferior derecha Encía adherida y reborde alveolar inferior izquierdo Homogéneo + -  
5 76 F Reborde alveolar inferior derecho Reborde alveolar superior e inferior izquierdo Homogéneo + Sólosuperior  

Microscopía Electrónica de Transmisión
Las muestras se fijaron en glutaraldehido al 2,5% y tetraoxido de osmio (OsO4) al 1% en buffer fosfato de Millonig (pH 7,4 y osmolaridad de 320mOsm). La deshidratación se efectuó en series crecientes de etanol y la inclusión en resina EM bed-812 (Electron Microscopy Sciences ® FT Washington). Se realizaron cortes de un grosor entre 60 y 90 nm mediante un ultramicrotomo (Porter-Blum ® MT2B) con cuchilla de diamante siendo luego contrastados con acetato de uranilo y citrato de plomo y observados en un microscopio electrónico de transmisión Hitachi ® H-500 con un voltaje de aceleración de 100kV.


RESULTADOS
Microscopía de luz
La mayoría de las lesiones exhibieron una marcada acantosis e hiperqueratosis. La engrosada capa de queratina consistía en orqueratina o paraqueratina. Una sola muestra presentó además de paraqueratosis, acantosis y displasia leve.

Fig. 2 Capa de células basales. Rombo: célula indiferenciada; flecha blanca: célula rica en tonofilamentos; cuadrado: espongiosis; círculo: desmosomas; fechas negras: membrana basal interrumpida.36000x
Microscopía Electrónica de Transmisión
Las alteraciones de los queratinocitos se evidenciaron exclusivamente en las capas basal y espinosa inferior. La lámina densa de la membrana basal presentó variaciones e irregularidades en su grosor. Las interrupciones y laminaciones fueron frecuentes. Los hemidesmosomas se observaron aparentemente disminuidos y pocos definidos en algunas zonas. Las proyecciones de las células epiteliales hacia el conectivo eran abundantes y de longitud variable (Fig.1)

Los queratinocitos se presentaron de forma muy irregular y con variaciones de electrondensidad. Entre ellos se observaron células con citoplasma muy indiferenciado (Fig. 2). El núcleo se apreció muy alargado con indentaciones en su periferia y escasos gránulos de heterocromatina distribuidos por todo el nucleoplasma (Fig. 3). Otro tipo de núcleo muy electrondenso y citoplasma indiferenciado,
Fig. 3. Capa de células espinosas. Cuadrados: células con variaciones de electrondensidad; cabezas de fechas: tonofilamentos; círculos: mitocondrias; Nu: núcleolo; asterisco: espongiosis.10500x
también fue evidenciado (Fig. 2). El nucléolo en ocasiones múltiple, se presentó alargado con nucleololema abierto formado por finas hebras entremezcladas y originando un aspecto reticular. Los tonofilamentos y gránulos de queratohialina se presentaron en número variable. En muchos casos estaban aparentemente disminuidos y en otros eran abundantes, densamente empaquetados y distribuidos por todo el citoplasma. La espongiosis fue evidente en todos los casos y las interdigitaciones citoplasmáticas estaban disminuidas (Figs. 2 y 3). Los demosomas generalmente estaban disminuidos pero, en ocasiones eran abundantes formando agregados en el espacio intercelular. Se observaron numerosos polirribosomas y ribosomas libres. Las vacuolas y seudovacuolas fueron frecuentes. El retículo endoplasmático rugoso se presentó prominente y en ocasiones hinchado. Las mitocondrias presentaron elentrondensidad y formas variables y muchas de ellas aparecieron hinchadas con gránulos en su interior (Figs. 2 y 3).

Fig. 4: Corion adyacente al epitelio. Cuadrado: núcleo endothelial; circulo: pericito; flecha: proyecciones endoteliales. 10500x.
En el tejido conectivo subyacente se observó un abundante infiltrado mononuclear representado en su mayoría por macrófagos y linfocitos. En los capilares cercanos, el endotelio presentó núcleos muy electrondensos, vacuolas, y abundantes proyecciones citoplamáticas hacia la luz, en tanto que los pericitos mostraron características normales (Fig. 4).


DISCUSIÓN
En todas las muestras analizadas, la lámina densa de la membrana basal exhibió irregularidades en el grosor, laminaciones e interrupciones breves. Lo anterior también ha sido observado en la leucoplasia de aspecto clínico erosivo8, así como también en leucoplasia potencialmente maligna y en epitelio bucal adyacente a carcinoma de células escamosas11,12. En el carcinoma invasivo, la membrana basal generalmente está ausente o interrumpida13,14. Igualmente, Kannan y col.,15 describieron una membrana basal delgada y discontinua en todas las muestras de carcinoma invasivo y laminaciones sólo en carcinoma in situ. Cheng y Hudson16 describen la membrana basal delgada y discontinua en displasia severa y ausencia de la misma en carcinoma de células escamosas. Nosotros reportamos estas alteraciones en leucoplasia de tipo clínico homogéneo, la cual ha sido considerada de menor riesgo de transformación maligna1.

Tanto en la capa de células basales como en la capa de células espinosas se observó un aumento del espacio intercelular, lo que coincidió con una disminución del número de desmosomas e interdigitaciones celulares. Es bien conocido que la pérdida de cohesividad es característica en estados neoplásicos17 y se ha producido en diseños experimentales de inducción carcinomatosa con agentes químicos18. De hecho, se ha establecido que las uniones intercelulares son vitales para el mantenimiento tanto del nivel de la diferenciación como de la actividad metabólica celular19. Asimismo, Tsukita y col.20 establecieron que los componentes moleculares de las uniones intercelulares pueden intervenir en el desarrollo embrionario y durante la carcinogénesis.

Diversos autores refieren un aumento en el número de tonofilamentos y gránulos de queratohialina en leucoplasia caracterizada al M.E.T. como benigna8,11,21,22 y disminución de los mismos en leucoplasia potencialmente maligna8,11. Adicionalmente, Erlandson17 establece que los tonofilamentos son abundantes y prominentes en carcinomas bien diferenciados mientras que en los mal diferenciados se encuentran esparcidos y disminuidos. Cheng y Hudson16 lo relacionan con un aumento de la síntesis proteica en células en trasformación. En el presente estudio, reportamos variación tanto en el número como en la distribución de los tonofilamentos, gránulos de queratohialina y la presencia de células de aspecto disqueratótico. Estos hallazgos muestran una alteración en la secuencia de maduración del queratinocito.

En este estudio, los núcleos de muchos queratinocitos basales y espinosos se mostraron agrandados, alargados y de forma irregular, lo cual se ha observado en leucoplasia potencialmente maligna y carcinomas11,17,19. Ghadially23 establece que estas formas irregulares proveen una mayor área de contacto del núcleo con el citoplasma, relacionándose ello con un incremento de la actividad metabólica.

La mayoría de los queratinocitos mostraron núcleos con escasa heterocromatina y citoplasma muy diferenciado; otros presentaron núcleos muy electrondensos con abundante heterocromatina y citoplasma poco diferenciado. La escasez de heterocromatina implica abundancia de eucromatina que es metabólicamente muy activa y está en relación con un alto contenido de organelos citoplasmáticos. Más aún, la abundancia de polisomas y ribosomas libres se ha señalado como una característica de procesos carcinogénicos12,14,15,21 y podría estar en relación con la síntesis de proteínas endógenas necesarias para el crecimiento y división celular. Por otra parte, la abundancia de heterocromatina se ha relacionado con poliploidía19,23.

La presencia de un infiltrado inflamatorio mononuclear es común en estados proliferativos23, y se puede asociar con el papel de las citoquinas y otros mediadores que intervienen en la adhesión, proliferación, maduración e interacciones de los queratinocitos5,24.

Las alteraciones en los capilares adyacentes a lesiones leucoplásicas, hasta donde sabemos no han sido estudiadas, describiéndose en este estudio un endotelio con núcleo muy electrondenso, vacuolas, y abundantes proyecciones del endotelio hacia la luz. Alteraciones similares pero más conspicuas se han descrito asociadas a enfermedades autoinmunes y fenómeno paraneoplásico25,26,27,28.


CONCLUSIONES
Se puede concluir que el estudio ultraestructural de lesiones leucoplásicas mostró características correspondientes a células con una alta actividad metabólica y proliferativa, similares a las observadas por otros autores en displasias y carcinomas orales. Entre ellas: interrupciones y laminaciones en la membrana basal, alteraciones en el número y distribución de tonofilamentos, disminución en el número de desmosomas y hemidesmosomas, proliferación de organelos, núcleos pleomórficos e irregulares con variaciones de electrondensidad, así como nucléolos alargados de aspecto reticular y múltiples. Estos cambios pudieran ser marcadores morfológicos importantes para el estudio del proceso de carcinogénesis y del potencial maligno de tales lesiones.


AGRADECIMIENTO
Este trabajo fue financiado por el CDCH de la UCV (Pr. N°: 03.10.4169.2000).


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