Revisión Bibliográfica

Mucositis bucal inducida por Quimioterapia parte II: características clínicas, diagnóstico y factores de riesgo

Recibido para arbitraje: 10/05/2018
Aprobado para su publicación:06/12/2018

Zambrano JG.1, Lopez-Labady J.2

Resumen

La Mucositis Bucal (MB) se caracteriza por la aparición de lesiones dolorosas que inician como áreas eritematosas que posteriormente progresan a erosiones y úlceras recubiertas por una seudomembrana blanquecina, las cuales se desarrollan en la mucosa oral como resultado de la terapia oncológica. Consecuencias como desnutrición, deshidratación e infecciones se asociación frecuentemente a la MB y pueden afectar de manera importante la calidad de vida y pronóstico del paciente. El diagnóstico se basa primordialmente en separar patologías que se manifiestan clínicamente de forma similar, de manera que frotis citológicos, cultivos y biología molecular permitirán descartar infecciones candidiásicas o por el virus del herpes simple (VHS) que son comunes en individuos bajo quimioterapia. A pesar de que existe una susceptibilidad individual a desarrollar MB marcada por alteraciones genéticas que impiden metabolizar adecuadamente las drogas quimioterápicas y por alteraciones hepáticas o renales, también están presentes otros factores de riesgo que se relacionan al medicamento como lo son la dosis, el tiempo de tratamiento, la vía de administración y la combinación quimioterapia-radioterapia. Para el clínico es vital conocer tanto los factores de riesgo asociados al desarrollo de MB, como las características clínicas para aplicar protocolos preventivos adecuados al igual que el tratamiento una vez ha sido instaurada la enfermedad.

Palabras clave: Mucositis, quimioterapia, diagnóstico, factores de riesgo.


Literature review

Oral mucositis by Chemotherapy part II: clinical characteristics, diagnosis and risk factors

Abstract

Oral Mucositis (OM) is characterized by the appearance of painful lesions that begin as erythematous areas that later progress to erosions and ulcers covered by a whitish pseudomembrane, which develop in the oral mucosa as a result of oncological therapy. Consequences such as malnutrition, dehydration and infections are frequently associated with OM and can significantly affect the patient's quality of life and prognosis. Consequences such as malnutrition, dehydration and infections are frequently associated with OM and can significantly affect the patient's quality of life and prognosis. The diagnosis is based primarily on the separation of pathologies that manifest clinically in a similar way, so that cytologicals mears, cultures and molecular biology will make it possible to rule out candidiasicor herpes simplex virus infections that are common in individual sunder going chemo therapy. Although the reisan individual susceptibility to develop OM marked by genetical terations that prevent adequate metabolization of chemotherapeutic drugs and by hepaticor renal alterations, other risk factors are also present that are related to the medication, such as dose, time of treatment, theroute of administration and the chemo therapy-radiotherapy combination. For the clinicianitis vital to know both the risk factors associated with the development of OM, and the clinical characteristics to apply appropriate preventive protocols as well as the treatment once the disease has been established.

Key words: Oral mucositis, chemotherapy, diagnosis, risk factors.


  1. MSc en Patología y Medicina Bucal. MSc en Gerencia de Servicios de Salud. Profesor Agregado de la Cátedra de Histología
  2. PhD en Odontología, MSc en Medicina Estomatológica. Profesor Titular de la Cátedra de Anatomía PatológicaFacultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela.

Autor de correspondencia: José Gabriel Zambrano. Universidad Central de Venezuela, Facultad de Odontología, Cátedra de Histología.odjosegzambrano@gmail.com

INTRODUCCIÓN

La calidad de vida de los pacientes oncológicos se ve afectada por la aparición de lesiones bucales, particularmente la Mucositis Bucal (MB), como consecuencia de la quimioterapia. Estas lesiones se caracterizan por causar un dolor intenso y persistente que interfiere con la alimentación, lo que causa deshidratación, desnutrición y aumento en la inmunosupresión, con el consecuente riesgo de fungicemias, bacteremias y sepsis por sobreinfección de las úlceras bucales.1

  • La MB se define como un proceso patológico complejo en donde se produce daño microvascular, desregulación de la expresión de citocinas inflamatorias, reacción de la matriz extracelular e interacciones con la flora microbiana de la cavidad bucal.1
  • La susceptibilidad individual para el desarrollo de la MB es evidente, considerando que en grupos de pacientes tratados con la misma dosis, duración e igual combinación de quimioterapéuticos, unos desarrollaran lesiones en comparación con otros que no; es así como la incidencia de la MB depende de la combinación de los agentes quimioterapéuticos empleados, de la terapia multimodal (quimioterapia y radioterapia), de las dosis y el tiempo de administración, además de factores inherentes al individuo. Los pacientes que reciben trasplante de células madres hematopoyéticas, tratados con altas dosis de quimioterapia y radioterapia, presentan una frecuencia de MB en un rango de 75 a 100% de los casos, mientras que los pacientes con leucemia no candidatos al trasplante, tratados solo con dosis menores de quimioterapia, desarrollan MB en un rango que puede variar de 19.4 % a 66.1%.2,3,4

    Actualmente se está estudiando la compleja interacción entre la microbiota de la mucosa bucal y el desarrollo de mucositis por quimioterapia, es así como se ha tratado de establecer una relación entre infecciones previas por especies deCandidaspp. y por el virus del Herpes simple tipo I y el desarrollo de MB. También se ha planteado una posible relación entre la enfermedad periodontal y los microorganismos de la biopelícula dental y la aparición de estas lesiones; sin embargo la evidencia científica sustenta que la coinfección de las úlceras es frecuente en los pacientes oncológicos inmunosuprimidos y pueden aumentar la intensidad del proceso inflamatorio, repercutiendo desfavorablemente en la severidad de la MB y en el proceso de cicatrización. Además puede comprometer seriamente la vida de algunos pacientes que como consecuencia de la coinfección desarrollanbacteremias y fungicemias.1,2,3

    Conocer las características clínicas claves para el diagnóstico y la identificación de los factores de riesgo asociados al desarrollo de la MB, permitirá detectar individuos con mayor susceptibilidad de desarrollar estas lesiones, facilitando el diagnóstico y tratamiento precoz, mejorando la calidad de vida de los pacientes oncológicos que son sometidos a distintos regímenes de quimioterapia.

    Por esta razón se plantea como objetivo de la revisión bibliográfica, describir las características clínicas y los factores de riesgo asociados al desarrollo de la MB en los pacientes oncológicos sometidos a quimioterapia.

    Características clínicas y diagnóstico de la MB

    La MB se presenta inicialmente como un eritema localizado o generalizado en la mucosa no queratinizada (mucosa del carrillo, mucosa labial, piso de boca, cara ventral de la lengua y paladar blando) a los 3-5 días luego de iniciada la quimioterapia, asociado a ardor que se exacerba al ingerir alimentos condimentados. En este momento, el principal diagnóstico diferencial es la candidiasis eritematosa, por lo cual, es necesario en algunos casos la toma de un frotis citológico para su análisis histopatológico con la coloración de ácido Peryódico de Schiff (PAS), con el fin de identificar hifas de Candidaspp., técnicas de cultivo y evaluar la respuesta al tratamiento antimicótico.3,5,6 (Figura #1)

    Figura #1: Lesiones de MB. Paciente femenina de 60 años de edad, con diagnóstico de leucemia aguda que desarrolló MB, 3 días posteriores al inicio de la quimioterapia (A). Lesiones de CB. Paciente masculino de 18 años de edad, con diagnóstico de leucemia aguda, desarrollo candidiasis eritematosa en el dorso lingual (B). Fuente: Pacientes atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología-México (INCAM). Cortesía de la Dra. Velia Ramírez Amador. Amador. Amador.
    Figura #1: Lesiones de MB. Paciente femenina de 60 años de edad, con diagnóstico de leucemia aguda que desarrolló MB, 3 días posteriores al inicio de la quimioterapia (A). Lesiones de CB. Paciente masculino de 18 años de edad, con diagnóstico de leucemia aguda, desarrollo candidiasis eritematosa en el dorso lingual (B). Fuente: Pacientes atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología-México (INCAM). Cortesía de la Dra. Velia Ramírez Amador. Amador. Amador.

    Estas lesiones progresan a erosiones y ulceraciones sobre una base eritematosa que pueden estar recubiertas o no por una seudomembrana blanquecina o amarillenta que no se desprende al raspado, son crateriformes, se extienden hasta la submucosa con áreas extensas de necrosis y sangrado entre los 7 y 10 días luego de iniciado el tratamiento. Se mantienen por 1 semana y remiten completamente de 2 a 3 semanas luego de iniciada la quimioterapia. Estas lesiones son muy dolorosas y afectan la calidad de vida de los pacientes, por su incapacidad de masticar y deglutir, lo que afecta su condición nutricional e inmune haciéndolos más susceptibles a infecciones bacterianas, virales y micóticas que comprometen su vida.3,5,6

    Cuando las úlceras tienen la seudomembrana blanquecina o amarillenta, su diagnóstico diferencial es la candidiasis seudomembranosa. Esta candidiasis es caracterizada por el desprendimiento de la membrana una vez frotada y es de ayuda el frotis citológico teñido con PAS, la realización de cultivos y la evaluación de la respuesta al tratamiento antimicótico. Otro diagnóstico diferencial son las úlceras causadas por el virus del herpes simple (VHS), que se localizan en mucosa queratinizada (encía y paladar duro), que son superficiales y que responden satisfactoriamente al tratamiento antiviral. Para confirmar su diagnóstico se realiza frotis citológico teñido con la coloración de Papanicolau, que permite observar daño citopático en las células epiteliales y técnicas de cultivo viral.3,5,6 (Figura #2)

    Figura #2: Lesiones de MB. Paciente masculino de 58 años de edad, con diagnóstico de leucemia aguda que desarrollo MB a los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia (A) Lesiones de CB. Paciente masculino de 29 años de edad, con diagnóstico de leucemia aguda, desarrollo candidiasis seudomembranosa en paladar duro (B). Confirmación del diagnóstico de infección por Candidaspp. con coloración de PAS (C). Fuente: Pacientes atendidos en el INCAM. Cortesía de la Dra. Velia Ramírez Amador.
    Figura #2: Lesiones de MB. Paciente masculino de 58 años de edad, con diagnóstico de leucemia aguda que desarrollo MB a los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia (A) Lesiones de CB. Paciente masculino de 29 años de edad, con diagnóstico de leucemia aguda, desarrollo candidiasis seudomembranosa en paladar duro (B). Confirmación del diagnóstico de infección por Candidaspp. con coloración de PAS (C). Fuente: Pacientes atendidos en el INCAM. Cortesía de la Dra. Velia Ramírez Amador.

    Factores de riesgo asociados al desarrollo de la MB

    Los factores de riesgo asociados al desarrollo de la MB en los pacientes oncológicos sometidos a la quimioterapia se dividen de la siguiente manera:

    Factores relacionados al paciente: Incluyen alteraciones en genes encargados de la producción de enzimas que metabolizan las drogas administradas al paciente como parte de la quimioterapia. El genotipo más estudiado es la mutación en C677T, que es el encargado de codificar a la enzima 5-10 metilentretrahidrofolato, blanco terapéutico del metotrexato, medicamento que inhibe la acción de las dihidroxifolatoreductasas (DHRF) y tetrahidrofolatos (THF), encargadas de la síntesis de folatos intracelulares necesarios para la producción de bases nitrogenadas purínicas en el proceso de síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) del ciclo celular e impidiendo así la replicación. Los pacientes que presentan genotipos alterados para este sistema enzimático son más susceptibles a los efectos citotóxicos del metotrexato y al desarrollo de MB. También polimorfismos genéticos asociados a la expresión de mediadores de la inflamación como el Factor de Necrosis Tumoral Alfa (FNT-α).7,8,9,10,11

    Otros factores relacionados con el desarrollo de la MB son alteraciones en la función hepática y renal de los pacientes antes de recibir la quimioterapia, ya que en el hígado y específicamente, en el complejo enzimático P450 se metabolizan la mayoría de las drogas empleadas en la quimioterapia, para luego ser excretadas por vía renal o fecal, por lo cual estos trastornos pueden producir una elevación de la concentración sanguínea de los quimioterapéuticos aumentando sus efectos citotóxicos y la frecuencia y severidad de MB.8,12 Se ha tratado de establecer una asociación entre el desarrollo de la MB y la disminución en la masa corporal del paciente, como reflejo de su estado nutricional e inmunosupresión antes del inicio del tratamiento, la edad del paciente (mayores de 65 años) y el género (femenino), sin resultados concluyentes.4,8,12

    Khaw en 201414, plantea como una posible hipótesis, que la presencia de enfermedad periodontal antes del inicio de la quimioterapia pudiera ser un factor que aumenta el riesgo del desarrollo y la severidad de la MB, debido a la exacerbación de la respuesta inflamatoria en la mucosa bucal, que se manifiesta en un aumento de los niveles de IL-1, -6 y FNT-α en el suero y en el fluido gingival; sin embargo en su estudio no encontró asociación entre la severidad de la MB y la enfermedad periodontal en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

    En este sentido Holanda y Cols15 realizaron un estudio con el objetivo de establecer asociación entre la infección por el VHS tipo 1, Candida spp. y la severidad de la MB en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda que recibieron quimioterapia, reportando una asociación estadísticamente significativa entre la MB y la presencia del VHS (p=0.0347) y de Candidaspp. (p=0.0078) en el día 14 luego del inicio de la quimioterapia.

    Los factores relacionados al medicamento: El desarrollo de la MB se vincula con los medicamentos utilizados, siendo los más importantes, los antimetabolitos (citarabina, 5-fluorouracilo, floxuridina y metotrexato), drogas que interactúan con el ADN (actinomicina D, amsacrina, bleomicina, doxorubicina, etoposido) y medicamentos antimitóticos (docetaxel, vinblastina y vindesina). La dosis, el tiempo de tratamiento, la vía de administración y el tratamiento multimodal (combinación de quimioterapia y radioterapia) son factores de riesgo; es por eso que del 75 al 100% de los pacientes que van a ser sometidos a trasplante de células madres hematopoyéticas desarrollan MB, toda vez que reciben dosis altas de quimioterapia, administrada por vía intravenosa, en conjunto con radioterapia.16,17,18,19,20,21

    DISCUSIÓN

    El diagnóstico de la MB se efectúa en base a las características clínicas de las lesiones bucales que presenta el paciente oncológico; es por esta razón, que es de gran importancia que los profesionales de la odontología tengan las herramientas para la detección precoz de la MB.

    Es necesario siempre recordar los siguientes aspectos: a) Las lesiones de MB aparecen como un eritema a partir de los 3 días de iniciada la quimioterapia, mientras que las erosiones y ulceraciones entre los 7 a 10 días posterior al inicio del tratamiento, este permite establecer una relación clara de causa/efecto, b) son extremadamente dolorosas, c) las úlceras se encuentran recubiertas de una seudomembrana blanquecina que no se desprende al frotarla, mientras que en la candidiasis seudomembranosa si se desprende con facilidad.

    Para su diagnóstico pudieran ser de utilidad algunas pruebas complementarias; tales como, frotis citológicos teñidos con PAS y Papanicolau, biología molecular para la detección viral y cultivos microbiológicos para la identificación de infecciones micóticas; que permitan establecer el diagnóstico diferencial con candidiasis y úlceras causadas por el VHS comunes en los pacientes que reciben quimioterapia.

    Con relación a los factores de riesgo es necesario seguir investigando en busca de la identificación de nuevos elementos que estén vinculados con el desarrollo de la MB, debido a que son pocos los factores inherentes a los pacientes que se han asociado fuertemente con la aparición de las lesiones en boca (alteraciones genéticas y disfunción renal y hepática) y estos muchas veces no pueden explicar la razón por la cual, en grupos de pacientes con cáncer sometidos al mismo esquema de quimioterapia, algunos desarrollan MB mientras que otros no.

    CONCLUSIÓN

    El diagnóstico de la MB es clínico, tomando en cuenta las características de la lesión, su localización, extensión, su relación cronológica con el inicio de la quimioterapia. Una vez descartada la presencia de lesiones infecciosas como candidiasis bucal y úlceras por infección por el VHS se procede el diagnóstico definitivo. Los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de la MB son polimorfismos en genes relacionados al aparato encargado de metabolizar y excretar a los quimioterapéuticos, así como disfunciones renales y hepáticas; sin embargo el desarrollo de estas lesiones está fuertemente asociada al tipo de medicamentos empleados en la quimioterapia, a la dosis y al tiempo de administración de los mismos.

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