Revisión Bibliográfica

Mucositis bucal parte III: Retos en el tratamiento

Recibido para Arbitraje: 05/02/2018
Aprobado para su publicación: 06/05/2019

Zambrano J.G. 1, Lopez-Labady J.2

Resumen

La Mucositis Bucal (MB) es una complicación usual de la terapia oncológica, sus signos clínicos son eritema y úlceras que ocasionan al paciente dolor intenso, lo que repercute en su calidad de vida y afecta gravemente su condición nutricional, que conlleva frecuentemente a la alimentación parenteral y al reajuste o suspensión de la terapia. Diversidad de opciones de tratamiento y prevención para la MB han sido propuestas, en este sentido se plantea describir la eficacia de las distintas modalidades terapéuticas. Dentro de las opciones preventivas y terapéuticas más eficaces se encuentran, los enjuagues orales de bencidamina por su control antiinflamatorio, la crioterapia debido a que la vasoconstricción previene la salida de agentes quimioterapéuticos a la mucosa oral, sin embargo, son necesarios más estudios. El láser de baja intensidad que proporciona una acción inhibitoria en la producción de especies de oxígeno reactivas, el palifermin también ha mostrado excelentes resultados debido a su actividad antiinflamatoria y estimulante de la proliferación de queratinocitos, acciones muy similares ejercen las vitaminas E y A y más recientemente se ha demostrado eficacia de productos derivados de las abejas (miel, propolio y jalea real) pero deben ser investigados más profundamente. Independientemente de las opciones terapéuticas para la MB el cuidado básico bucal es imperativo, es necesario aplicar protocolos de salud bucal al paciente previo inicio de cualquier terapia contra el cáncer.

Palabras clave: Mucositis, quimioterapia.


Literature review

Oral mucositis part III: Challenges in the treatment

Abstract

Oral mucositis (OM) is a usual complication of oncological therapy, its clinical signs are erythema and ulcers that cause intense pain, which affects their quality of life and seriously affects their nutritional condition, which often leads to food parenteral and readjustment or suspension of therapy. Diversity of treatment and prevention options for OM have been proposed, in this sense it is proposed to describe the efficacy of the different therapeutic modalities. Among the most effective preventive and therapeutic options are: oral rinses of benzydamine for its anti-inflammatory control, cryotherapy because vasoconstriction prevents the release of chemotherapeutic agents to the oral mucosa, however more studies are needed, the laser low intensity that provides an inhibitory action in the production of reactive oxygen species, palifermin has also shown excellent results due to its anti-inflammatory activity and stimulating the proliferation of keratinocytes, very similar actions perform vitamins E and A and more recently it has been proven efficacy of products derived from bees (honey, propolium and royal jelly) but should be investigated more thoroughly. Regardless of the therapeutic options for OM, basic oral care is imperative, it is necessary to apply oral health protocols to the patient prior to starting any cancer therapy.

Key words: Mucositis, drug terapy.


  1. Profesor Agregado de la Cátedra de Histología. Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela.
  2. Profesor Titular de la Cátedra de Anatomía Patológica Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela.
  3. Autor de Correspondencia: José Gabriel Zambrano
    Universidad Central de Venezuela, Facultad de Odontología, Cátedra de Histología, odjosegzambrano@gmail.com, Tlf: 04166103524/04141236504.

Introducción

La Mucositis Bucal (MB) es una de las complicaciones frecuentes en el tratamiento contra el cáncer, asociada al uso de quimioterapéuticos y a la radioterapia, que se caracteriza por la presencia de eritema y ulceraciones, que pueden estar recubiertas o no por una seudomembrana blanquecina, y que son producto de la activación de procesos complejos en el epitelio y en el tejido conectivo de la mucosa bucal, que desencadenan una respuesta inflamatoria exacerbada ante la presencia de especies reactivas de oxígeno, con el aumento de la liberación de citocinas inflamatorias en especial del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α) y las Interleuquinas (IL)-1α y -β, responsables del daño tisular.1,2,3,4,5

Estas lesiones se distinguen por estar asociadas a un intenso dolor, que interfiere con funciones como la masticación, la deglución y el habla. En casos severos se vincula a complicaciones infecciosas (septicemia y fungicemias) y alteraciones de la condición nutricional que pueden atentar contra la vida de los pacientes, requiriendo, en muchos casos, hospitalización por largos periodos de tiempo, alimentación parenteral y tratamiento analgésico, lo que aumenta significativamente el costo de la atención médica. En algunos casos es necesario reajustar la dosis de quimioterapéuticos o su suspensión, lo que interfiere indirectamente con la terapia antineoplásica.1,2,3,4,6

Por esta razón se plantea realizar una revisión bibliográfica con el objetivo de describir la eficacia de las diferentes modalidades de tratamiento de la MB inducida por quimioterapia y radioterapia. Esta revisión aportará información teórica que podría servir para proponer programas de intervención, que incluyan medidas de tratamiento precoz, con el objeto de disminuir la frecuencia y severidad de estas lesiones, mejorando la calidad de vida de los pacientes y disminuyendo los costos de atención médica.

Tratamiento de la MB

La Asociación Multinacional para el Apoyo del Cáncer y la Sociedad Internacional de Oncología Bucal (MASCC/ ISOO) divide el tratamiento de la siguiente manera:7

Control del dolor: Para el control del dolor en los pacientes con MB se han empleado fórmulas preparadas a base de difenhidramina combinada con lidocaína al 2% y bicarbonato de sodio o hidróxido de aluminio (bismutol), caolín-pectina, hidrocortisona y leche de magnesia mezcladas a partes iguales para realizar enjuagues bucales, que sólo proveen un alivio de la sintomatología por un periodo corto y protegen a la mucosa bucal de micro traumatismos, al formar una capa protectora sin efecto biológico alguno. La MASCC/ISOO recomienda el uso de instrumentos validados para evaluar la intensidad del dolor y de anestésicos tópicos como lidocaína 2% viscosa y bencidamina. En caso de dolor severo que interfiera con la calidad de vida del paciente se puede administrar sulfato de morfina por vía intravenosa.8,9 Se está estudiando los efectos de enjuagues bucales con morfina al 0,2% y de Doxepin en el control del dolor, arrojando resultados favorables;10 así por ejemplo lo demuestra el ensayo aleatorizado, doble ciego de enjuague de doxepin vs placebo de Leenstra et al.11 en el que fueron incluidos 155 pacientes con MB y bajo radioterapia por neoplasias de cabeza y cuello, observando una mayor reducción de dolor de boca y garganta con el doxepin que con el placebo, sin embargo se asoció a ardor y somnolencia y a pasar de estos efectos adversos más pacientes tratados con este enjuague expresaron el deseo de continuar el tratamiento en comparación con los que utilizaban el placebo.

Cuidado básico bucal: Este consiste en la instauración de protocolos de salud bucal antes y durante la quimioterapia con el fin de reducir el riesgo de infecciones con microorganismos de la flora bucal, minimizar el efecto de microtraumatismos, tratar lesiones de caries dental y enfermedades periodontales que afecten la calidad de vida de los pacientes.9

La MASCC/ISOO recomiendan instaurar protocolos estrictos que incluyan: a) evaluación clínica inicial y durante el tratamiento con instrumentos validados, b) régimen de prevención bucal, c) tratamiento de enfermedades bucales antes de iniciar la quimioterapia. d) reforzamiento de técnicas de higiene bucal empleando cepillos de cerdas suaves, uso de hilo dental y enjuagues bucales no medicados con solución salina o bicarbonato de sodio de 4 a 6 veces al día, no se recomienda el uso de enjuagues bucales con clorhexidina y fosfato de calcio y e) conformar un equipo interdisciplinario de atención a los pacientes integrado por odontólogos, higienistas dentales, nutricionistas y médicos, entre otros.7

Soporte nutricional: El dolor asociado a las úlceras bucales de la MB dificulta la deglución y masticación, afectando la alimentación, en este sentido el soporte nutricional debe ser supervisado por un nutriólogo y las recomendaciones al paciente van desde la ingesta de alimentos semisólidos, ricos en nutrientes, el consumo de suplementos alimenticios líquidos hasta la alimentación parenteral, dependiendo de la severidad de la MB.9

Prevención y tratamiento: Los agentes empleados en el tratamiento de la MB se dividen en agentes antiinflamatorios, factores de crecimiento, crioterapia, terapia con láser, agentes misceláneos y citocinas9 y a continuación se describirán los que tienen mayor relevancia en la práctica clínica:

La bencidamina es un agente antiinflamatorio empleado como enjuague bucal, el cual reduce la frecuencia de aparición de las lesiones de MB, disminuye el dolor y la frecuencia de aparición de lesiones severas, al inhibir la producción de FNT-α e IL-1β. Los efectos adversos de la bencidamina son irritación de la mucosa bucal y ardor por el vehículo alcohólico empleado en la formulación farmacéutica. La MASCC/ISOO recomienda su uso en pacientes con cáncer de cabeza y cuello sometidos a radioterapia de moderada intensidad, lo cual es avalado por el ensayo clínico doble ciego, controlado y aleatorizado de Sheibani et al.12 en 51 pacientes con carcinoma de cabeza y cuello, bajo tratamiento radioterápico, concluyendo que es un medicamento eficaz para prevenir la mucositis en estas circunstancias, además de seguro y bien tolerado. En el caso de pacientes bajo quimioterapia, su eficacia todavía no está sustentada sobre la evidencia científica. Se han utilizado otros agentes antiinflamatorios como prostaglandinas E2, misoprostol, inmunoglobulinas, corticoesteroides, indometacin, azetastine, mesalazine, dispirin, orgotein, histamina, colchicina y no han arrojado resultados concluyentes que soporten la aprobación de su uso.8,13

La MASCO/ISOO, recomienda el uso de la crioterapia para prevenir la MB causada por malfaran y el 5-fluorouracilo, empleando cubos de hielo que debe mantener el paciente en la boca treinta minutos antes de la quimioterapia, durante el tratamiento y treinta minutos después, debido a que la vasoconstricción producida disminuye la salida hacia la mucosa bucal de los agentes quimioterapéuticos y reduce sus efectos tóxicos.13,14,15 La recomendación de su uso se sustenta en los beneficios observados en diversidad de estudios, sin embargo Peterson et al.16 en su revisión sistemática sobre la crioterapia como manejo de la MB por quimioterapia, señalan que son necesarios futuros estudios que comparen la crioterapia con otros agentes preventivos y adicionalmente destacan la debilidad de no ser viables estudios doble ciego.

El láser de baja intensidad ha arrojado resultados positivos tanto en niños como en adultos, en la prevención de la MB en pacientes sometidos a radioterapia y quimioterapia, al reducir el dolor y la severidad de las lesiones, ya que actúa a nivel de los fotoreceptores celulares mitocondriales relacionados con la respiración aeróbica disminuyendo la producción de especies de oxígeno reactivas, reduce el infiltrado inflamatorio de neutrófilos, baja la expresión de COX-2 y, recientemente, se le han atribuido efectos anti-apoptóticos al regular la apertura de los canales de calcio (Ca). La MASCO/ISOO aprobó su uso en pacientes con leucemia aguda sometidos a altas dosis de quimioterapéuticos y radioterapia antes del trasplante de células madres hematopoyéticas. Se recomienda radiación láser con una longitud de onda de 650 nm, con una intensidad de 40 nW, con una dosis-tiempo de 2 J/cm2.17

El palifermin es un factor de crecimiento recombinante de queratinocitos humanos, que ha reducido la frecuencia de mucositis severas en 35%, con la consecuente disminución de la intensidad del dolor y la necesidad de alimentación parenteral15, debido a que estimula la proliferación de queratinocitos, activa el factor de transcripción NrF2 que contribuye a la producción de enzimas como las catalasas, encargadas del metabolismo de las especies de oxígeno reactivas y estimula la secreción de IL-13, citocinas que tienen un efecto anti inflamatorio al interferir con la actividad del FNT-α. Estudios han demostrado que brinda resultados favorables en poblaciones pediátricas18,19 y además la MAACO/ISOO recomienda su uso para prevenir la MB en pacientes que van a recibir trasplante de células madres hematopoyéticas, administrándolo tres días antes de iniciar la quimioterapia y tres días después del trasplante, en una dosis de 60 µg/kg diario. Entre sus desventajas están su costo elevado y reacciones adversas, como erupción y eritema cutáneo de baja intensidad.17.

Algunos medicamentos exhiben buenas perspectivas para ser empleados en el tratamiento de la MB, como la ATL104, que es una lectina formulada a partir de un tipo de frijol (Pichia pastoris) que posee una potente actividad mitógena para el epitelio gastrointestinal, en modelos animales, induce la regeneración del daño causado por los quimioterapéuticos, al igual que la IL-11, en la que la reparación del daño se relaciona con la disminución de la expresión de citocinas inflamatorias y ha sido formulado como un enjuague bucal simplificando su administración.19,20,21

También la aplicación tópica de vitamina E y A, dos veces al día, ha mostrado resultados favorables en la disminución de la gravedad de las lesiones de MB, en los pacientes sometidos a quimioterapia y a los que van a ser sometidos a trasplante de células madres hematopoyéticas, debido al efecto antiinflamatorio y de proliferación epitelial de la vitamina A y a las propiedades antioxidantes que disminuye la producción de las especies de oxígeno reactiva de la vitamina E.22,23 Un meta-análisis de ambas vitaminas en el tratamiento de la MB, muestra que ambas son eficaces como terapia tópica y en el caso de la vitamina E muy por encima de la sistémica.24

El uso de otros factores de crecimiento como el estimulante de colonia de granulocitos-macrófagos, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento transformante β y factor de crecimiento derivado del suero no arroja resultados favorables para la prevención y tratamiento de la MB y no se recomienda su uso.20

Se ha estudiado el uso del alupurinol, papayor (Climachantus nutans), pentoxifilina y la pilocarpina sin resultados favorables que justifiquen su aplicación. Por este motivo, estos medicamentos no deben ser utilizados para la prevención ni para el tratamiento de la MB.15

Además se ha estudiado el efecto de algunos derivados de la miel en la prevención y tratamiento de la MB, Tomazevic et al25 en el 2013, realizaron un estudio clínico, aleatorizado, doble ciego con placebo con el objetivo de estudiar el efecto de los propóleos en la reducción de la MB inducida por quimioterapia en niños, no encontrando diferencias estadísticamente significativas (P=0,53) en la severidad de la MB al comparar el grupo control que recibió placebo y el grupo de pacientes tratados con propóleos; sin embargo otros ensayos clínicos aleatorizados y ciegos que evaluaron el efecto de la jalea real en la prevención y tratamiento de la MB causada por la radioterapia y quimioterapia en adultos, reportan que los pacientes tratados con la jalea real tardaron más tiempo en desarrollar MB en comparación con los grupos controles26 y en los casos en que se desarrollaron lesiones, estas remitieron en menor tiempo27.

Discusión

El reto que tienen por delante el personal de salud en el área de oncología, es la identificación de opciones terapéuticas que prevengan la aparición de la MB en los pacientes que van a ser sometidos a quimioterapia y radioterapia para el tratamiento del cáncer, en este sentido el empleo del láser de baja intensidad ha mostrado eficacia en la prevención de la aparición de la MB, sin embargo los altos costos del equipo hacen que no toda la población oncológica, en especial en países con grandes carencias económicas, tenga acceso a esta modalidad de tratamiento. La crioterapia surge como una opción sencilla, rápida y de bajo costo, para la prevención de la MB; sin embargo su eficacia solo ha sido probada en quimioterapéuticos de rápida liberación, que no tienen un efecto prolongado en el cuerpo humano.

Una vez desarrolladas las lesiones de MB, el objetivo del tratamiento pasa a ser el control del dolor y disminuir el tamaño de las lesiones hasta su desaparición en el menor tiempo posible. Para el control del dolor lo más utilizado sigue siendo las formulas preparadas a base de lidocaína, antihistamínicos y un vehículo que permita su adhesión a la mucosa bucal, de acuerdo a los protocolos establecidos por las diversas instituciones de salud que en el mundo atienden a los pacientes oncológicos; estos son medicamentos económicos y fáciles de preparar; sin embargo su efecto analgésico es limitado e ineficaz en pacientes con múltiples lesiones de gran tamaño. La bencidamina es el tratamiento sintomático de elección para los pacientes con MB, no solo porque controla el dolor de una forma más eficaz sino también porque disminuye el tamaño de las lesiones y acorta su periodo de evolución.

El palifermin, medicamento estimulante de la proliferación de queratinocitos, es el único que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de las lesiones de MB, al reducir la severidad de las úlceras bucales y estimular su rápida cicatrización; sin embargo, es un medicamento de altos costo, situación que ha impedido que su uso se extienda a todas las instituciones de salud como parte del protocolo de atención a los pacientes oncológicos.

Un elemento que complica la investigación en este campo es la gran variedad de opciones de tratamiento para el cáncer (cirugía, quimioterapia, radioterapia, anticuerpos monoclonales), lo que influye en el riesgo a desarrollar MB y en la severidad de las lesiones; por lo tanto la opción terapéutica para prevenir o tratar la MB va a depender de las características del paciente oncológico y del tratamiento antineoplásico que va recibir.

Conclusión

Actualmente son pocos los medicamentos que actúan directamente sobre los mecanismos patogénicos responsables del desarrollo de la MB; no todos los fármacos empleados han demostrado ser eficaces en la prevención y tratamiento de las lesiones, siendo necesario identificar blancos terapéuticos como paso inicial para proponer y estudiar nuevas opciones terapéuticas adaptadas al tipo de cáncer y a la modalidad de tratamiento que le será aplicado al paciente.

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